由于每一個項目的開發(fā)過程及重點都不盡相同,在這里只是想簡單探討一下合成工藝中雜質(zhì)研究的一些思路:
原料SM經(jīng)過四步反應(yīng)、三個中間體得到API。API中至少會涉及IMPA、IMPB、IMPC等雜質(zhì),其中IMPA、IMPB是已知雜質(zhì),而IMPC是未知雜質(zhì)。從大類分,IMPC的產(chǎn)生有兩種途徑,一類是在***后一步反應(yīng)條件下生成的,另一類是前步驟的殘留物質(zhì),再有就是殘留的中間體或者起始物料的雜質(zhì)經(jīng)過多步反應(yīng)生成。
1、由產(chǎn)物API生成
實際上這是一個反應(yīng)的連續(xù)反應(yīng), 對于IMPC來說API就是是中間體,IMPC的含量往往與時間有關(guān)系。這種雜質(zhì)的驗證還是比較容易的,可以取少量純度很高的API在合適的反應(yīng)條件下進(jìn)行破壞,如果IMPC的含量升高,這就表明IMPC確實是起源于API的進(jìn)一步反應(yīng)或者降解。
例如:N烷基化反應(yīng)
烷基胺或者芳香胺與溴乙烷反應(yīng)生產(chǎn)N-乙基胺衍生物,但是N-乙基胺胺衍生物能夠與溴乙烷繼續(xù)反應(yīng)得到N,N’-二乙基胺衍生物,后者幾乎是無法完全避免的,或多或少都會產(chǎn)生。為了盡量降低后者的含量,我們可以將溴乙烷滴加到烷基胺或者芳香胺中,使得反應(yīng)過程烷基胺或者芳香胺始終處于遠(yuǎn)遠(yuǎn)過量的狀態(tài),多烷基化的產(chǎn)物自然就能降低。
2、由中間體C生成
對于這個生成IMPC的反應(yīng),是一個與生成API平行的反應(yīng),***后一個中間體C既是API的原料,也是IMPC的原料,API與IMPC的生成就是一個競爭關(guān)系。改變API與IMPC生成比例***好的方式就是通過改變反應(yīng)速率常數(shù)差值,可以通過調(diào)整反應(yīng)的溫度、壓力、pH值、溶劑類型等參數(shù)來實現(xiàn)。
例如:酮的肟化反應(yīng)
假定上述反應(yīng)中,酮的肟化反應(yīng)以生成反式產(chǎn)物為主,但是順式產(chǎn)物或多或少都是存在的。由于肟化反應(yīng)涉及極性中間體,故反應(yīng)對溶劑極性、pH值、溫度十分敏感。我們應(yīng)該選擇大極性的溶劑,體系pH值應(yīng)當(dāng)維持在適當(dāng)?shù)姆秶?/span>,溫度也應(yīng)該選擇合理的參數(shù)。
3、由殘留的SM、A或B生成
任何一個化學(xué)反應(yīng)中,產(chǎn)物中通常都會有原料的殘留,這些物質(zhì)可能會在下一步參與反應(yīng)生成雜質(zhì),離的越近的中間體越有可能殘留。中間體C殘留B的可能性***大,越往前的中間體殘留的可能性越小,此處就以殘留的B為例進(jìn)行說明。
這種雜質(zhì)的來源很好判斷,只要我們認(rèn)為加大***后一步反應(yīng)中B的含量,考察一下IMPC的變化即可得出結(jié)論。如果IMPC含量與中間體B的含量之間有正相關(guān)性,很大程度上說明IMPC是由B生成的;如果B的含量與IMPC的含量之間沒有什么相關(guān)性,那么IMPC多半與B沒有關(guān)系。
例如:N烷基化反應(yīng)中先后與溴乙烷、2-溴丙烷反應(yīng)
烷基胺或者芳香胺與溴乙烷反應(yīng)生成N-乙基胺化合物,繼續(xù)與2-溴丙烷反應(yīng)得到N,N’-乙基,異丙基胺化合物,如果N-乙基胺化合物中殘留有沒有完全反應(yīng)的烷基胺或者芳香胺,烷基胺或者芳香胺將在第二步反應(yīng)中與2-溴丙烷反應(yīng)生成N-異丙基胺化合物,甚至是N,N’-二異丙基胺化合物。為了能夠避免這種雜質(zhì)的生成,提高中間體N-乙基胺化合物的純度非常關(guān)鍵,首先要使得***步反應(yīng)中的原料盡量反應(yīng)完全,其次可以采用結(jié)晶、萃取等方法將中間體N-乙基胺化合物提純。
4、雜質(zhì)是中間體的雜質(zhì)生成
如圖所示,中間體B既能生成C,還可以生成C中的某一個雜質(zhì)C1,C1在下一步反應(yīng)條件下繼續(xù)反應(yīng)就生成了IMPC。IMPC的直接來源是C1,但是,IMPC的源頭還是中間體B,有一些雜質(zhì)的源頭甚至更遠(yuǎn)。這是***為復(fù)雜的一種雜質(zhì),不僅要求我們認(rèn)識清楚***后一步反應(yīng),還得詳細(xì)考察之前的每一步反應(yīng),追溯到雜質(zhì)的真正起源,在源頭將其控制住。
例如:對氨基苯甲酸甲酯的反應(yīng)
原料與溴乙烷、2-溴丙烷反應(yīng),***后將酯水解生成N,N’-乙基,異丙基氨基苯甲酸,***步的反應(yīng)如果控制不好就會產(chǎn)生N,N’-二乙基氨基苯甲酸甲酯,該物質(zhì)可能乙酯會殘留到第二個中間體中,經(jīng)過水解得到N,N’-二乙基氨基苯甲酸,這個雜質(zhì)的源頭就是***個中間體中的一個雜質(zhì),想要控制這個雜質(zhì)的含量就必須控制***步反應(yīng)。
綜上所述,無論任何反應(yīng)中的雜質(zhì)研究,對反應(yīng)過程及反應(yīng)機(jī)理的分析是必不可少的。因此,只有扎實的理論基礎(chǔ),才能對反應(yīng)做出準(zhǔn)確的分析及判斷,從而增加雜質(zhì)分析的***度,提高雜質(zhì)研究的效率。